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国内20余家CDK4/6抑制剂研发和专利进展

前两天,一篇题为“ 2篇Nature证实:这类重磅抗癌药能让癌症免疫疗法变更‘牛’”的文章中写道,今年8月,Nature上的一项研究称,1年卖20亿的“重磅抗癌药”CDK4/6抑制剂竟然也是免疫疗法,顿时该靶点引起了大家的强烈关注。相比之前总结的IDO抑制剂(见:全球 IDO抑制剂研发和专利进展),后就有阿诺医药引进苏州国匡的同靶点新药。IDO抑制剂还没有上市的药物就这么火,那CDK4/6抑制剂目前已经有三款上市药物岂不是更火!

目前已经上市的三款CDK4/6抑制剂药物来自辉瑞、诺华、礼来三家公司。

图1 三款已上市的CDK4/6抑制剂药物
 
查询专利发现,国内药企也纷纷围绕已上市的药物进行结构改造。相信该靶点的开发成功率会大大提高,只是临床进展比较慢,恒瑞医药目前处于领先地位。
 

表1 国内CDK4/6抑制剂研发和专利进展

 
 

相信手上有PD-1/PD-L1的企业也按捺不住了,除了要有IDO,也得配个CDK4/6吧!接下来怎么做就看BD们的谈判了。

附:
海和临床前研发管线
 

上海勋和医药产品线

 

必贝特医药产品线

 
 

发现:CDK4/6抑制剂在免疫治疗中的新效应

目前,CDK4/6抑制剂在临床试验中被用于治疗乳腺癌,其主要的抑癌机理已经得到大量的研究,而最新的一项研究结果,则揭示了CDK4/6的另一项新型效应,可能有助于增强CDK4/6抑制剂的治疗效果。

曾经分享过一项关于D-CDK4/6复合体对于糖代谢途径的影响的研究【这可能是最“全能”的癌蛋白!】,提到了CDK4/6抑制剂的一项主要抗癌机制:降低RB蛋白的磷酸化水平,使其无法释放转录因子,抑制癌细胞的分裂增殖。而最新的一项研究,则发现CDK4/6抑制剂不仅诱导肿瘤细胞周期阻滞,而且还促进了抗肿瘤的免疫反应,起到了很好的协同作用。

研究动态研究人员首先对乳腺癌转基因小鼠进行体内实验。在三次独立实验中,一种名为Abemaciclib的CDK4/6抑制剂使得小鼠体内的肿瘤体积最多减少了约40%,显著降低了肿瘤细胞的增殖。而对离体的人类乳腺癌细胞系,使用Abemaciclib和Palbociclib(另一种CDK4/6抑制剂)进行处理,也获得了同样的效果。
 
 
 
图1. CDK4 / 6抑制剂诱导肿瘤退化和增加抗原呈递(图片来源《Nature》)在以上实验中,通过对基因层面进行的数据分析,研究者们发现:CDK4/6抑制剂大幅加强了控制癌细胞表面抗原加工和呈递的基因表达,提升癌细胞在免疫系统面前的“曝光率”。

同时,通过抑制RB-EF2途径,降低DNA甲基转移酶(DNMT1)活性的方式,CDK4/6抑制剂还削弱了TReg细胞(并非传统意义上的CD8+或CD4+调节性T细胞)的增殖,使更多细胞毒T细胞(CTLs)转而应用于清除肿瘤细胞,从而进一步增强其抗癌功能。
 
 
 
图2. CDK4 / 6抑制剂调节淋巴细胞的示意图(图片来源《Nature》)此项研究表明,将CDK4/6抑制剂与检查点阻断结合起来,可以更有效地增强抗肿瘤效果。
 

CDK4/6抑制剂药物概况梳理

CDK4/6是近五年挂起来的一股“妖风”,吸引眼球的程度堪比PD-1,在乳腺癌 领域让人依稀想起当年Herceptin横空出世的架势。近期自己看了一些HER2阴性乳腺癌相关药物的项目,顺带整理了一下这个火热的靶点,以供大家参考。

1. CDK4/6抑制剂概况

1.1. CDK家族
细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin Dependent Kinase,CDK)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,是参与细胞周期调节的关键激酶。
           
目前已发现20个不同的CDK,它们都含有一段PSTAIRE的同源序列,并通过该序列与相应的调节亚基(细胞周期蛋白Cyclin)结合,形成有活性的异源二聚体,参与转录、代谢、神经分化和发育等生理过程。根据功能不同CDK主要分为两大类,一类参与细胞周期调控、主要包括CDK1/2/4/6等另一类参与转录调节、主要包括CDK7/8/9/10/11等。

1.2. CDK4/6抑制剂作用机制
 CDK4/6是细胞周期的关键调节因子,通过与Cyclin D形成异源二聚体,可以磷酸化视网膜母细胞瘤基因(Rb)继而释放转录因子E2F,促进细胞周期相关基因的转录,使细胞从DNA合成前期(G1期)进入DNA复制期(S期)。
         
 
                                                    
正常细胞的增殖受到严格调控,而G1期到S期是细胞正常复制的关键,在这一环节Cyclin D-CDK4/6-Rb通路起到重要作用,在包括乳腺癌在内的诸多肿瘤细胞中,CDK的过度表达会导致细胞增殖失控。研究表明,有15%的乳腺癌CDK4/6基因有扩增,导致CDK4/6蛋白过度表达。

CDK4/6抑制剂能够与CDK4/6蛋白的ATP结合位点相结合发挥抑制作用,阻断Rb磷酸化和后续一系列反应的发生,从而阻止肿瘤细胞的DNA合成和增殖。

2017年8月Nature发表研究,证实CDK4/6不仅会阻断肿瘤细胞分裂,还会刺激免疫系统攻击肿瘤细胞,主要包括两种途径,其一是使肿瘤细胞表明异常蛋白表达大幅增加、作为免疫系统的抗原信号,其二是使调节性T细胞(T Regulatory Cell、Treg)减少、激活免疫系统。

 2. CDK4/6抑制剂针对的适应症

 2.1. 乳腺癌
乳腺癌是女性发病率和死亡率第一高的癌种,美国和中国的年新发病例都在30万左右,近年来也明显呈上升和低龄化趋势。

按照分子水平乳腺癌分为四种分型,其中ER(雌激素受体)是与乳腺癌发病密切相关的受体、HER2(表皮生长因子受体2)是与肿瘤发展有关的跨膜蛋白:1)ER+/HER2-,占乳腺癌大约70%,是最常见的类型;2)ER+/HER2+,约占10%;3)ER-/HER2+,最罕见约占5%;4)ER-/HER2-,又称三阴性乳腺癌,约占15%,预后效果最差、复发和转移率较高。

2.1.1. ER+/HER2-乳腺癌
在CDK4/6抑制剂上市前,转移性乳腺癌的治疗存在较大未满足需求,传统内分泌治疗方案以芳香化酶抑制剂(Aromatase Inhibitor、AI,主要机制是降低雌激素水平,例如来曲唑),以及较少的选择性雌激素受体下调剂(Selective Estrogen Receptor Downregulator、SERD,例如氟维司群),在接受AI的患者中会有部分出现原发或继发性耐药,耐药后用药选择非常有限。CDK4/6已证明联合AI或SERD有更好的临床获益,因此在上市后迅速成为NCCN等指南推荐的ER+/HER2-晚期/转移性乳腺癌的一线治疗方案。
         
 
     
2.1.2. 其他乳腺癌
 HER2+乳腺癌治疗方案以各类靶向用药为主,包括Genentech的Herceptin、Perjeta、Kadcyla三兄弟以及拉帕替尼、阿法替尼、吡咯替尼等一众小分子TKI。虽然CDK4/6在很多临床前数据中显示对于HER2+乳腺癌也有不错的效果,但考虑到这个市场已经非常拥挤,目前的临床研究还不多,Palbociclib于2017年6月开始联用anti-HER2作为一线疗法的三期临床试验、于2017年12月开始联用Tucatinib(HER2小分子)+来曲唑作为二线疗法的二期临床试验。
           
三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌中预后最差、治疗手段最缺乏的一类,现有主流方案仍是化疗,包括蒽环类、紫杉类和铂类。体外数据显示TNBC细胞株对CDK4/6的敏感性各有不同,也没有证据表明有显著的临床获益,推测TNBC是一种异质性高的疾病,对CDK4/6抑制剂的反应可能取决于内在生物学特征,目前的临床研究也并不多,Palbociclib于2016年8月计划开始TNBC脑转移的小规模二期临床试验。

 2.2. 其他肿瘤
临床前试验表明,CDK4/6与KRAS突变肺癌有合成致死关系,即KRAS突变型肿瘤细胞失去CDK4/6后增殖受阻而死亡。几个主要CDK4/6都在尝试治疗NSCLC,但尚无明显进展:Palbociclib对照多西他赛的二期试验在2017年ASCO上宣布未能达到主要临床终点,转而开始尝试与Binimetinib联用;Ribociclib联用色瑞替尼的二期试验尚在进行,早期数据显示ORR为48.1%;Abemaciclib对照厄洛替尼的三期试验在2017年10月宣布未能达到主要临床终点OS、但次要终点PFS和ORR有积极结果,Abemaciclib对照多西他赛的二期试验也在2018年ASCO上公布未能观察到显著ORR提升。

 其他肿瘤,包括淋巴瘤、肝癌、脂肪肉瘤、骨髓瘤、结直肠癌各家CDK4/6也都有尝试,目前进度都尚在早期。

3. 已获批上市CDK4/6抑制剂

3.1. Palbociclib

3.1.1. 概况
 Palbociclib是一款靶向CDK4/6的小分子抑制剂,由Pfizer开发(从Onyx引进),商品名Ibrance,2015年2月获得FDA批准在美国上市,2016年11月获得批准在欧盟上市,2017年12月获得批准在日本上市,2018年9月获得CFDA批准在中国上市。
          
 Palbociclib获得FDA批准的适应症是ER+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌患者,分别联合芳香化酶抑制剂作为一线内分泌方案治疗绝经后女性患者和联合氟维司群作为二线方案治疗内分泌治疗后进展的女性患者。剂量为每日一次125mg,随餐服用,每服药3周暂停1周。

主要专利将于2023年到期。
         
3.1.2. 销售
 Palbociclib作为CDK4/6靶点的first-in-class,凭借良好的临床表现、先发优势以及Pfizer的强大销售能力,迅速成为重磅炸弹,并且大有冲击百亿美元大关之势(预测数据来自Clarivate)。
         
 
       
3.1.3. 药代动力学
Palbociclib是口服制剂,tmax在6-12小时,生物利用度46%,AUC和Cmax随剂量基本呈线性关系,每日一次服药后8天到达稳态,蓄积比为2.4倍,这也是需要服药间隔的主要原因。在13%的空腹人群中Palbociclib吸收和暴露极低,进食能增加药物暴露量,并且不会改变其他人群的暴露,因此要求随餐服药。

Palbociclib的平均分布体积为2,583L,血浆蛋白结合率为85%,在肝功能受损情况下血液中游离药物比例大幅度上升,肾功能损失对此没有显著影响。

Palbociclib通过肝代谢,主要是氧化和磺化反应、辅以酰化和葡糖苷酸化反应,主要循环代谢产物是Palbociclib的葡糖苷酸结合物,原型药物在粪便和尿液中占比2.3%和6.9%。

Palbociclib的口服清除率为63.1L/h,血浆消除半衰期29h。

 3.1.4. 安全性
最常见的不良反应是嗜中性粒细胞减少,发生率80%以上,三级以上为66%,平均发生时间是服药后15天、三级以上平均持续时间为7天,因此需要密切观察血细胞情况,出现3-4级嗜中性粒细胞减少时建议减量或停药。其他不良反应包括胚胎和胎儿毒性等。
 整体来看,Palbociclib的安全性较好。

3.1.5. 有效性
3.1.5.1. Palbociclib联合来曲唑的一线治疗
 试验代号PA LOMA-2:一项国际多中心随机双盲平行对照试验,受试者均为ER+/HER2-的晚期绝经后乳腺癌患者并且此前尚未接受系统性治疗,共入组666例,试验组(444例)使用Palbociclib+来曲唑,对照组(222例)使用安慰剂+来曲唑,以PFS为主要临床终点。试验在各亚组(按照无病间隔期、疾病部位和既往治疗分组)观察到一致性结果,PFS对比是24.8 vs 14.5月(HR=0.576),ORR对比是55.3% vs 44.4%,PFS曲线如下图:
         
 
     
3.1.5.2. Palbociclib联合氟维司群的二线治疗
试验代号PALOMA-3:一项国际多中心随机双盲平行对照试验,受试者均为ER+/HER2-的晚期乳腺癌患者(不限绝经前后)并且此前接受内分泌治疗后出现疾病进展,共入组521例,试验组(347例)使用Palbociclib+氟维司群,对照组(174例)使用安慰剂+氟维司群,绝经前和围绝经期患者在试验前至少使用4周的LHRH拮抗剂戈舍瑞林,以PFS为主要临床终点。试验在各亚组(按照疾病部位、过往激素治疗敏感性和绝经状态分组)观察到一致性结果,PFS对比是9.5 vs 4.6月(HR=0.461),OS对比是34.9 vs 28.0月、并未出现统计学差异(HR=0.815),ORR对比是24.6% vs 10.9%,PFS曲线如下图:
         
 
     
3.2. Ribociclib
3.2.1. 概况
Ribociclib是第二款上市的CDK4/6抑制剂,由Novartis开发(与Astex合作开发),商品名Kisqali,2017年3月获得FDA批准在美国上市,2017年8月获得批准在欧盟上市,尚未在日本和中国上市。

Ribociclib获得FDA批准的适应症是ER+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌,分别联合芳香化酶抑制剂作为一线内分泌方案治疗绝经前后的女性患者和联合氟维司群作为一二线方案治疗绝经后女性患者,与Palbociclib相比增加了联合AI时的绝经前患者和联合氟维司群时的一线患者,这个适应症扩大还是有一定意义的。剂量是每日一次600mg,不必须随餐服用,每服药3周暂停1周。

主要化合物专利将于2031年到期(经过延长),用途专利2029年到期,盐型专利2031年到期。

3.2.2. 销售
Ribociclib失去先发优势,可能无法与Palbociclib一较高下,但仍有可能成为十亿以上的品种。(预测数据来自Clarivate)。
         
 
       
3.2.3. 临床药代动力学
Ribociclib在50-1200mg剂量范围的单次和重复给药后暴露量(Cmax和AUC)呈非线性增加,每日一次600mg重复给药后一般在8天达到稳态,蓄积比2.51,这个PK性质与Palbociclib相比要差不少。

 Tmax在1-4小时,血浆蛋白结合率约70%且与浓度无关,平均分布体积约1,090L,主要通过CYP3A4肝脏代谢、以氧化反应为主,血浆半衰期为32.0h,口服清除率为25.5L/h。

3.2.4. 安全性
 心脏毒性:Ribociclib存在浓度依赖地延长QT间期,在临床试验中有1%(14/1054)患者出现超过500ms的QT间期延长、有6%(59/1054)患者出现超过60ms的QT间期延长,通常在停药四周内恢复,因此对于已有长QT间期综合征、严重心脏病和电解质异常的患者应避免使用Ribociclib。此外,Ribociclib不应与他昔莫芬联用,会导致更严重的QT间期延长不良反应。

肝胆毒性:Ribociclib存在升高转氨酶现象,Ribociclib和安慰剂在3-4级谷丙转氨酶(ALT)升高发生率是10% vs 2%、在谷草转氨酶(AST)升高发生率7% vs 2%,在三级以上ALT/AST升高患者中发生时间平均在用药85天后、恢复到二级以下平均需要22天。

血液毒性:嗜中性白血球减少症是发生率最高的不良反应(74%)且3-4级的嗜中性粒细胞减少占58%,发展到2级以上平均需要16天、3级以上的恢复平均需要12天。

3.2.5. 有效性
3.2.5.1. Ribociclib联合来曲唑的一线治疗
试验代号MONALEESA-2:一项多中心随机双盲平行对照试验,受试者均为ER+/HER2-的绝经后的晚期乳腺癌患者并且此前并未针对晚期肿瘤接受治疗,共入组668例,试验组(334例)使用Ribociclib+来曲唑,对照组(334例)使用安慰剂+来曲唑,以PFS为主要临床终点。试验在各个亚组(按照辅助化疗新辅助化疗和激素治疗、肝肺骨转移分组)观察到一致性结果,PFS对比是25.3 vs 16.0月(HR=0.568),ORR对比是52.7% vs 37.1%,PFS曲线如下图:
         
 
     
3.2.5.2. Ribociclib联合芳香化酶抑制剂的一线内分泌治疗
 试验代号MONALEESA-7:一项随机双盲平行对照试验,受试者均为ER+/HER2-的绝经前或围绝经期的晚期乳腺癌患者并且此前并未针对晚期肿瘤接受过内分泌治疗,共入组672例,试验组(335例)使用Ribociclib+非甾体芳香化酶抑制剂(NSAI)/他昔莫芬+戈舍瑞林,对照组(337例)使用安慰剂+NSAI/他昔莫芬+戈舍瑞林,NSAI(来曲唑2.5mg或阿那曲唑1mg)或他昔莫芬20mg每日一次口服连续给药、戈舍瑞林每28天疗程的第一天皮下注射一次、Ribociclib或安慰剂按照每日一次600mg每用药3周暂停1周,以PFS为主要终点。在首批公布的495例患者结果中,在各个亚组(按照发病部位和此前化疗方案分组)观察到一致性结果,PFS对比是27.5 vs 13.8月(HR=0.569),ORR对比是50.5% vs 36.2%,PFS曲线如下图:
         
 
     
3.2.5.3. Ribociclib联合氟维司群的一二线内分泌治疗
试验代号MONALEESA-3:一项随机双盲平行对照试验,受试者均为ER+/HER2-的绝经后的晚期乳腺癌患者并且此前接受过至多一线内分泌治疗,共入组726例,试验组(484例)使用Ribociclib+氟维司群,对照组(242例)使用安慰剂+氟维司群,以PFS为主要临床终点。试验在各亚组(按照发病部位和此前内分泌治疗方案分组)观察到一致性结果,PFS对比是20.5 vs 12.8月(HR=0.593),ORR对比是40.9% vs 28.7%,PFS曲线如下图:
         
 
     
3.3. Abemaciclib
3.3.1. 概况
 Abemaciclib是第三款上市的CDK4/6抑制剂,由Eli Lilly开发,商品名Verzenio,2017年10月获得FDA在美国上市,2018年7月获得批准在欧盟上市,2018年11月获得批准在日本上市。

Abemaciclib获得FDA批准的适应症是ER+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌,分别联合芳香化酶抑制剂作为一线内分泌方案治疗绝经后的女性患者、联合氟维司群作为二线治疗方案和单药治疗内分泌治疗和化疗后进展的转移患者,与Palbociclib相比增加了单药末线方案。联用剂量是每日两次150mg,单药剂量是每日两次200mg,不必随餐服用,也不需要用药间隔。
化合物专利将于2029年到期。

 3.3.2. 销售
Abemaciclib上市时间略晚于Ribociclib,但凭借良好的有效性数据和更加便利的给药,普遍预期销售额会超过后者,成为20亿以上的品种。(预测数据来自Clarivate)。
         
 
       
3.3.3. 临床药代动力学
 Abemaciclib在50-200mg剂量范围内的单次和每日两次重复给药后暴露量基本呈线性增加,每日两次重复给药后一般在5天内达到稳态,蓄积比2.3,tmax在8h,血浆蛋白结合率96.3%,平均分布体积约690L。

Abemaciclib平均肝脏清除率为26.0L/h,血浆半衰期为18.3h,主要通过CYP3A4肝脏代谢,以N-去乙基-Abemaciclib产物为主要代谢途径,另外几种途径是羟基、羟基-N-去乙基和氧化代谢物,各自AUC分别占血浆总循环的25%、13%、26%。

3.3.4. 安全性
胃肠毒性:Abemaciclib在不同试验中的腹泻发生率在80%-90%,其中3级腹泻发生率在10-20%,通常第一次腹泻发生在用药后6-8天、1个月左右发生率最高,有13%-22%患者需要停药或减量。

血液毒性:嗜中性白血球减少症发生率在37%-46%,三级以上发生率在22%-32%,发展到三级以上平均需要29-33天、持续时间平均11-15天;Abemaciclib和安慰剂导致静脉血栓对比是5% vs 0.6-0.9%。

 肝脏毒性:Abemaciclib和安慰剂导致三级以上ALT升高对比是4-6% vs 2%、AST升高对比是3-4% vs 1-2%,三级以上ALT/AST发生时间57-71天、恢复时间平均13-15天。

3.3.5. 有效性
3.3.5.1. Abemaciclib联合芳香化酶抑制剂的一线治疗
试验代号MONARCH-3:一项多中心随机双盲平行对照试验,受试者均为ER+/HER2-的绝经后的晚期乳腺癌患者并且此前并未接受系统治疗,共入组493例,试验组(328例)使用Abemaciclib+来曲唑/阿那曲唑,对照组(165例)使用安慰剂+来曲唑/安全组,以PFS为主要临床终点。试验在各个亚组(按照发病部位和辅助化疗新辅助内分泌疗分组)观察到一致性结果,PFS对比是28.2 vs 14.8月(HR=0.540),ORR对比是55.4% vs 40.2%,PFS曲线如下图:
         
 
     
3.3.5.2. Abemaciclib联合氟维司群的二线内分泌治疗
试验代号MONARCH-2:一项多中心随机双盲平行对照试验,受试者均为ER+/HER2-的晚期乳腺癌患者并且此前接受内分泌治疗后疾病进展但转移后未接受化疗,共入组669例,试验组(446例)使用Abemaciclib+氟维司群,对照组(223例)使用安慰剂+氟维司群,绝经前或围绝经期患者开始试验前至少使用4周戈舍瑞林,以PFS为主要终点。试验在各个亚组(按照发病部位和此前内分泌治疗耐药性分组)观察到一致性结果,PFS对比是16.4 vs 9.3月(HR=0.553),ORR对比是48.1% vs 21.3%,PFS曲线如下图:
         
 
     
3.3.5.3. Abemaciclib单药的末线治疗
试验代号MONARCH-1:一项多中心单臂开放试验,受试者均为ER+/HER2-的转移性乳腺癌患者,此前接受内分泌治疗后疾病进展、接受过紫杉类治疗并在转移后接受1-2线化疗,共入组132例,使用Abemaciclib单药,研究者和独立评估的ORR分别是19.7%和17.4%、平均响应时间分别是8.6月和7.2月。

3.4. 三种上市产品小结
 CDK4/6抑制剂是整个ER+/HER2-乳腺癌领域的game changer,在此之前这个患者群体以内分泌治疗(他昔莫芬、来曲唑、氟维司群等)+化疗为主要方案,CDK4/6药物从联用这些内分泌药物切入市场,既显示出极大的有效性、在一线治疗中PFS基本都能提升10个月以上,又很符合原有的用药习惯、口服依从度又比较好,因此能够迅速打开市场。更难能可贵的是,CDK4/6抑制剂的扩张潜力很好,在ER+/HER2-这样占乳腺癌这种大癌种比例很大的巨型市场,证明在一二三线较为一致的有效性,类似于Herceptin在HER2+乳腺癌中那种backbone式地位。

 Palbociclib作为first-in-class,扩张适应症的进度也很快,加上Pfizer的强势营销能力和BD各类联用药物的能力,确实比较稳固的赢得了市场先机。但Palbociclib的OS并未能体现出统计学优势(其他两个现在还没有完整的OS数据),嗜中性粒细胞减少不良反应的发生率高达80%以上(三者中最高),要求随餐服药(其他两个不用),而且专利2023年即到期(明显早于其他两个),仍然有一些缺陷。
          
 Ribociclib比较明显是目前三个中相对弱势的,PK性质太差导致需要600mg的高剂量,带来心脏毒性这种避之不及的安全性问题,Novartis在乳腺癌的这一步大概率是不会有太出彩的表现了。
           
Abemaciclib虽然是第三个上市,但亮点多多,临床的PFS数据提升是这三个中最大的、是唯一一个获批单药使用的、是唯一一个不需要用药间隔的。然而较短的半衰期导致每日需要两次用药、较高的胃肠毒性还是给Abemaciclib推广带来一定的不利,再加上Eli Lilly的咖位确实与Pfizer和Novartis有一定差距,否则跟Palbociclib是有一战之力的。

4. 在研CDK4/6抑制剂
         
 
4.1. SHR-6390
 由江苏恒瑞开发,这也是国内药企第一家进入临床的CDK4/6,主要针对黑色素瘤、乳腺癌、胃癌等多个癌种。2015年10月获得临床批件(当时Palbociclib刚获批可见布局之快),2016年4月开始剂量爬坡一期试验、拟入组40例,2018年2月开始联用来曲唑治疗ER+/HER2-乳腺癌的二期试验、拟入组106例、预计2019年6月结束,2018年3月开始联用吡咯替尼治疗HER2阳性胃癌的一期试验、拟入组40例、预计2018年11月结束。
           
4.2. Milciclib
 由英国公司Tiziana Life Sciences从NMS引进,主要针对胸腺瘤和肝癌适应症进行开发,2012年先后获得FDA和EMA的孤儿药认证。2017年6月开始联合索拉非尼治疗肝癌的二期临床;2011年1月开始胸腺瘤二期临床,2017年11月公布数据显示PFS和OS都达到临床终点。

 4.3. Trilaciclib
由G1 Therapeutics从北加州大学引进,主要针对小细胞肺癌和三阴性乳腺癌,比较特别的是这是一个静脉注射剂型的小分子CDK4/6。2017年4月开始联合卡铂+依托泊苷+Tecentriq治疗晚期小细胞肺癌的二期临床、拟入组100例,初步数据未显示统计学差异(ORR对比56.0% vs 63.5%、PFS对比5.7 vs 5.4月);2017年1月开始联合吉西他滨/卡铂治疗转移性三阴性乳腺癌的二期临床、拟入组90例、预计2018年底发布初期数据。

 4.4. Lerociclib
由G1独立开发的口服CDK4/6,主要针对转移性乳腺癌和非小细胞肺癌。2017年11月开始联合奥希替尼治疗EGFR T790M突变的NSCLC、拟入组108例,预计2023年4月结束;2017年1月开始联合氟维司群治疗HER2阴性乳腺癌的二期临床,初步结果显示安全性良好,预计2019年公布结果。

 4.5. PF-06873600
由Pfizer独立开发(Palbociclib是买来的),2018年3月开始进行包括转移性乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌等的篮式临床试验,预计2021年12月完成。

 4.6. Voruciclib
由MEI Pharma从Presage Biosciences引进,主要针对B细胞淋巴瘤。2018年5月开始治疗B细胞淋巴瘤的一期试验,拟入组63例,预计2020年底完成。

4.7. FLX-925
由FLX Bio从Amgen引进,主要针对急性髓细胞白血病。2015年2月开始治疗难治性或复发的急性髓细胞白血病的一期临床、拟入组123例,在2017年ASH上公布了初期剂量爬坡阶段数据,安全性良好,但尚未观察到CR或PR。

4.8. 其他国内药企
由轩竹医药开发的吡罗西尼,2017年7月获得CFDA的临床批件,2018年2月启动一期临床、尚未开始入组;由贝达药业开发的BPI-16350,2018年6月获得CFDA的临床批件,尚未开始临床。

5. 整体竞争格局评价
CDK4/6堪称是近年来肿瘤领域除了PD-1以外最重磅的新药 ,并且开发进展极其迅速,从十年前Pfizer和UCLA合作发现CDK4/6与AI药物的协同作用后才开启这个靶点的大规模开发(此前几个candidate都很快终止开发了),Palbociclib在2008年底才开始乳腺癌首次临床、2015年就获批、2016年销售就突破20亿美元,这极度凸显出HER2阴性乳腺癌市场对新药的渴求。
           
目前三个上市的CDK4/6抑制剂从结构上看相似度很高(特别是Palbociclib和Ribociclib),有效性和安全性都比较好,在ER+/HER2-乳腺癌市场上基本站稳了脚跟,后来者的空间已经不大,这也是为什么面对这么大的市场follow-on品种非常少的原因。未来这个靶点的扩张潜力一方面是其他乳腺癌(特别是TNBC)、另一方面是探索新的癌种,但从现有的一些临床尝试看,CDK4/6与激素几乎是绝配,而在其他道路上都不算顺利,或许前列腺癌是一个可能的方向、但也会面临现在众多前列腺癌标准疗法的重重阻碍。
              
未来CDK4/6仍然有不少要解决的问题,比如获得性耐药机制是什么、可否在疾病进展后继续使用CDK4/6为backbone的其他联合疗法(如依维莫司、依西美坦甚至PD-1之类)、CDK4/6在免疫调节方面的机制,如果能够在后续机理上有更多突破,相信有可能打破乳腺癌的界限出现更广阔的空间。
 

等了3年半!乳腺癌重磅新药进入中国,长生存又有新希望! 爱博新

重磅消息晚期乳腺癌新药爱博新国内获批!
 
2018年8月6日,CFDA(中国国家药监局)批准国内首款CDK4/6抑制剂——哌柏西利(商品名:爱博新,Ibrance,辉瑞制药)上市,该药物2015年2月最先在美国获批。

国内此次批准适应症为:一线联合芳香化酶抑制剂,治疗激素受体阳性、HER2阴性(以下称HR+)的绝经后的局部晚期或转移乳腺癌女性患者。截至目前,哌柏西利已在全球86个国家和地区获批上市,我们是第87个。

哌柏西利联合来曲唑(芳香化酶抑制剂,如:来曲唑、阿那曲唑、依西美坦),作为HR阳性、HER2阴性的绝经后晚期乳腺癌患者的初始内分泌治疗。

 

CDK4/6抑制剂是什么?

CDK4/6抑制剂,是一种超越目前标准治疗数据(中位无进展生存期)的新选择。
它作用于肿瘤细胞核内部的CDK4和CDK6蛋白,从而与内分泌治疗(抑制肿瘤表面的激素受体,如芳香化酶抑制剂)一起更好更持久地控制肿瘤生长,如下图。

 
CDK4/6抑制剂工作示意图,作用于细胞核内部的CDK4/6蛋白

我国近年的乳腺癌流行病学数据显示,HR+患者占到总患者人数的70%,且所有患者在早期发现后,仍有30%-50%的原发患者手术后会出现局部复发或远处转移(晚期)。

对于HR+乳腺癌患者,之前的一线标准治疗为内分泌治疗(如AI,芳香化酶抑制剂),但传统内分泌单药治疗能给患者带来的无进展生存时间(PFS)为 8-14 个月,而且之后的耐药也是面临的重要问题之一,而CDK4/6抑制剂带来了新的治疗可能。

获批数据——有效延长10个月无进展生存期

目前国内获批数据还未公布,但参照美国的获批数据:
对于一线未接受过治疗的HR+患者,哌柏西利联合来曲唑(194名患者)对比安慰剂联合来曲唑(137名患者):
中位无进展生存期(PFS)分别为24.8个月VS 14.5个月,提升了10.3个月,将无进展生存期延迟至超过2年!并且降低了43.7%的死亡风险。

 

会出现什么副作用?

因为哌柏西利的作用机制,患者在使用时会出现如下副作用:
PALOMA-2临床试验中的副作用发生数据为(哌柏西利联合来曲唑 VS安慰剂联合来曲唑):
患者嗜中性白血球减少症(中性粒细胞绝对值低于1.5×10^9/L)的发生率为80%VS 6%,其中达到3级(低于0.9×10^9/L)的患者占到56%,4级(低于0.5×10^9/L)占到10%。白细胞下降可能造成严重感染,因此在开始使用时需要检测全血细胞数量。

哌柏西利联合来曲唑对比安慰剂组的其它常见副作用(发生率≥10%):
§ 感染(60%VS 42%)
§ 白细胞计数降低(39%VS 2%)
§ 疲乏(37%VS 28%)
§ 恶心(35%VS 26%)
§ 脱发(33%VS 16%)
§ 口腔炎(30%VS 14%)
§ 腹泻(26%VS 19%)
§ 贫血(24%VS 19%)
§ 红疹(18%VS 12%)
§ 无力(17% VS 12%)
§ 血小板减少症(16% VS 1%)
§ 呕吐(16%VS 17%)
§ 食欲减退(15%VS 9%)
§ 干皮症(12% VS 6%)
§ 发热(12% VS 9%)
§ 味觉障碍(10% VS 5%)

药物怎么用?

哌柏西利+芳香酶抑制剂(AI:来曲唑等)使用方法:
哌柏西利和AI都为口服,每4周一个周期,前三周每日使用一次哌柏西利和一次AI,第四周只用AI,不用哌柏西利,4周结束后重新开始。

重新开始。
 
使用示意图

适合我用么?

患者要确认自己是否在此次获批的适应症内,首先要确认疾病类型:
● 类型1:一阳一阴——激素受体阳性(ER和/或PR阳性)、HER2阴性
● 类型2:一阴一阳——HER2阳性、激素受体阴性
● 类型3:双阳——HER2阳性、激素受体阳性(HR)
● 类型4:三阴性——激素受体和HER2都为阴性

二要确认目前的经期情况。
● 目前未绝经。
● 目前已绝经。✅
(注:目前对绝经的定义有多种,一个普遍接受的定义是:至少12个月不来月经,但如果某些女性因为特殊情况或某种原因失去子宫,则可以借助血液检查确定内分泌激素水平。)

此次获批针对的是类型1的绝经后女性,即激素受体阳性(HR)、HER2阴性的晚期绝经后患者,但也有部分绝经前女性采用人工绝经的手段(如卵巢手术、戈舍瑞林药物抑制等)跨适应症(off-lable)用药。

何时能在国内买到?

哌柏西利的获批上市,对国内中国激素受体阳性的患者来说可谓是莫大的好消息!但获批后平均要2个月后才能在管控下在国内真正上市——医院开出处方,患者买到药。
 

乳腺癌治疗新突破,CDK4/6抑制剂独领风骚!

第54届美国肿瘤学年会(ASCO)于当地时间2018年6月1日—2018年6月5日在美国芝加哥麦考密克展览中心拉开帷幕。今年大会主题是“传递新知 延展精准医学版图”。其间,【肿瘤资讯】有幸采访了复旦大学附属肿瘤医院的胡夕春教授,详细解读了CDK4/6抑制剂在乳腺癌中的治疗进展。

 

胡夕春教授
复旦大学附属肿瘤医院主任医师
教授,博士研究生导师
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任和药物临床试验机构常务副主任
上海抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
上海市疾病预防控制中心乳腺癌防治专业委员会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委兼秘书长
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常委等
三大CDK4/6抑制剂并驾齐驱,有望改变乳腺癌治疗临床实践

胡夕春教授:在2018年ASCO会议上,我们迎来了针对激素受体阳性(HR+)/HER2-的复发/转移性乳腺癌治疗的好消息。

首先,三个CDK4/6抑制剂相关药物数据已经完备。辉瑞公司、诺华公司和礼来公司的三个CDK4/6抑制剂,即Palbociclib、Ribociclib或Abemaciclib,在本届ASCO会议上均公布了对激素受体+Her2—的乳腺癌患者的III期临床试验数据,目前均具备了治疗绝经前患者的证据。从去年的ABC4到今年的ASCO,绝经前和绝经后的乳腺癌患者治疗基本一致,这是非常显著的变化。

第二,三个CDK4/6抑制剂难分伯仲。乳腺癌三大内分泌治疗药物即来曲唑、阿那曲唑及依西美坦互相竞争,而目前又出现了三个CDK4/6抑制剂的竞争。无论一线或二线、绝经前或绝经后,三个CDK4/6抑制剂均可显著提高客观有效率、延长患者的PFS。尤其是在一线治疗中,三个CDK4/6抑制剂均可延长无进展生存期(PFS)10个月以上,这一巨大进步很可能会改变临床实践。在二线治疗中,氟维司群±三个CDK4/6抑制剂的疗效惊人的一致,风险比(HR)均在0.5~0.6之间,即能够降低约40%~50%的疾病进展风险。

在二线治疗的临床试验中,虽然三个CDK4/6抑制剂带来的PFS存在差异,但不同的临床试验不能直接地进行交叉比较,只有头对头的试验进行比较才具说服力;另外,不同的临床试验入组人群不同,患者的人口学特征不同,均会影响PFS。

PARP1抑制剂——BRCA1和BRCA2基因突变乳腺癌患者治疗的新突破
胡夕春教授:对于BRCA1/BRCA2基因突变即胚系突变的乳腺癌患者,包括三阴性乳腺癌和激素受体+/-的患者,目前较新颖的治疗手段是PARP1抑制剂。PARP1抑制剂与DNA损伤修复通路有关,而BRCA1/BRCA2与DNA损伤修复也有关,可通过双通路合成杀死的机制来杀灭肿瘤细胞。无论是奥拉帕尼或Talazoparib,其研究结果一致。入组的研究人群主要为二线及二线以后治疗的患者,与TPC(医生选择的化疗方案包括长春瑞滨、卡培他滨、艾瑞布林等)相比,PARP1抑制剂能显著延长患者的PFS,HR约0.5~0.6。相对于既往乳腺癌临床试验新型治疗对比既往治疗的HR(约0.8),这一结果说明PARP1抑制剂可降低40%~50%的疾病风险,这是一个巨大的进步。

当然,无论CDK4/6抑制剂或PARP1抑制剂,临床医生更需要了解患者总生存(OS)的数据。只有OS延长,新药才能被大家所接受。

乳腺癌新辅助治疗中CDK4/6抑制剂、PARP1抑制剂或占有一席之地
胡夕春教授:目前已开展了采用PARP1抑制剂新辅助治疗的临床试验,如奥拉帕尼或Talazoparib,结果显示病理缓解率(PCR)均较高。新辅助治疗最主要的目的是快速达到PCR。临床医生倾向于采用联合治疗方案,如常规化疗+PARP1抑制剂或PARP1抑制剂+内分泌治疗,或联合CDK4/6抑制剂、PD1/PD-L1单抗等,以快速提高PCR,这也是未来临床研究的方向。由于BRCA1/BRCA2基因突变在乳腺癌发生率较低,患者数量有限,所以只有开展国际性或全国多中心的临床试验,才能完成大样本II期或III期临床研究。
 

研究揭示CDK4 / 6抑制剂如何使肿瘤得以显著缩小!

在短时间内被称为CDK4 / 6抑制剂的药物已被批准用于治疗转移性乳腺癌,医生们惊奇地发现:在某些患者中,旨在阻止癌细胞分裂的药物不仅仅是阻止肿瘤在某些情况下显著增长,而且会导致他们缩小。

Dana-Farber癌症研究所(Dana-Farber)和Brigham和妇女医院(BWH)的科学家进行的新研究揭示了这些肿瘤回归的一个意想不到的机制。在Nature杂志今天发表的一项研究中,调查人员显示,CDK4 / 6抑制剂不仅阻碍了癌细胞的分裂,而且还可以刺激免疫系统攻击和杀死细胞。他们报告说,当这些药物与其他免疫治疗药物联合使用时,抗癌效果可能更大。

研究结果发现,Dana-Farber科学家最近发现,CDK4 / 6抑制剂可以减缓携带某种蛋白质过剩的癌细胞的生长,这表明药物在癌症治疗中的潜力才刚刚开始。如果早期证据表明,如果效果随着免疫疗法的增加而增加,那么这个潜力可能比现在显而易见。

Dana-Farber博士的研究共同第一作者Dana-Farber博士说:“CDK4和CDK6这两种蛋白是细胞分裂周期的关键驱动因素,是各种类型实体瘤形成和生长所必需的。”

“阻断蛋白质的药物–CDK4 / 6抑制剂 – 已接受美国食品和药品监督管理局批准用于一些转移性乳腺癌患者,但他们也表现出对临床试验中其他类型肿瘤的希望。在这些药物的早期临床试验中我们注意到,在一些乳腺癌患者中,Goel表示,肿瘤不仅能保持应用干扰细胞分裂的药物后期待的形态大小,而且还开始缩小,有时甚至相当大幅度地缩小。

为了理解为什么发生这种情况,他们检查了称为abemaciclib的CDK4 / 6抑制剂对具有乳腺癌或其他实体瘤的小鼠的作用。他们发现这种药物不仅阻碍了肿瘤细胞的循环,而且使免疫系统对肿瘤发起攻击。他们通过分析参与CDK4 / 6抑制剂乳腺癌临床试验的妇女的组织样本来证实了他们的这一发现。

研究人员发现,这两种药物以两种方式触发了抗肿瘤免疫反应。在癌细胞中,药物在细胞表面上的异常蛋白质的显示显著增加。这些称为抗原的蛋白质作为免疫系统的信号,其中存在患病的或癌细胞并且需要被消除。同时,这些药物可以引发被称为T调节细胞(Tregs)的免疫系统细胞的减少,T细胞通常将免疫应答压倒在疾病或感染之下。更少的T调节细胞(Treg)导致更严重的免疫系统攻击。这些过程的累积效应导致肿瘤生长的停止或逆转。

“具有CDK4 / 6抑制作用的抗肿瘤免疫反应有些出人意料的 – 一些研究人员曾经认为由于对T细胞增殖的影响,CDK4 / 6抑制剂会阻止抗肿瘤免疫,但是我们的研究结果证明恰恰相反,”DeCristo描述说。 “这个令人惊讶的发现打开了CDK4 / 6抑制剂联合免疫治疗的大门。”

作者解释说,在临床试验中,大约有20%的用阿米卡珠单抗治疗的乳腺癌患者本身具有显著的反应,另外20%至30%的患者具有肿瘤生长的稳定性。他们补充说,这些反应往往在开始治疗的四个月内出现。

在目前的研究中,当药物与被称为检查点抑制剂的免疫治疗剂联合使用时,可以在小鼠中获得更好的结果,这可以抵御癌症逃避免疫系统攻击的能力。 “似乎CDK4 / 6抑制剂可能能够使一些患者的癌症对免疫检查点抑制剂的抗肿瘤作用敏感,”作者说。乳腺癌患者的结果可能特别令人鼓舞,乳腺癌患者在迄今进行的试验中几乎没有获得免疫治疗的益处。“

需要进一步的研究来了解为什么有些患者从CDK4 / 6抑制剂中获得全部益处,而另外一些患者则没有获得这些益处,并且进一步寻求将这些益处扩大到更多患者的方法。作者指出,结果还应该进一步激发CDK4 / 6抑制剂和不同类型免疫治疗联合治疗方案的未来研究。

包括CDK4/6抑制剂在内FDA一共批准了三款CDK4/6抑制剂

FDA已批准3个CDK4/6抑制剂药物上市,第一个上市药物:辉瑞公司的帕博西尼Palbociclib(Ibrance);第二个上市药物:诺华公司的Ribociclib(Kisqali),第三个上市药物:礼来公司的Abemaciclib(Verzenio)。

2015年02月03日,美国FDA批准辉瑞公司的Ibrance胶囊上市,与来曲唑联合用于雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的妇女晚期乳腺癌,是首个获批的细胞周期蛋白依赖激酶4和6(CDK4/6)抑制剂。
 
2017年03月13日由诺华(Novartis)研发的口服靶向抗癌药Kisqali(前称LEE011)获FDA批准,Kisqali与芳香酶抑制剂联用可作为一线用药治疗HR阳性/ HER2阴性绝经后妇女晚期转移乳腺癌。Kisqali是继辉瑞Ibrance之后全球第二个上市的CDK4/6抑制剂

2018年2月26日,FDA批准abemaciclib(VERZENIO™,礼来)与芳香化酶抑制剂联合应用于绝经后激素受体(HR)阳性HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。
 

CDK4/6抑制剂——ER+乳腺癌治疗新选择!

细胞周期的失调是肿瘤生长和转移的典型标志之一,通过CDK抑制剂重新建立细胞周期的调控在肿瘤靶向治疗的发展中已经成为有吸引力的方向。2015年美国FDA基于一项名为PALOMA-1的II期研究,批准了首创CDK4/6抑制剂-palbociclib用于ER+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗。雌激素受体阳性(ER+)的乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型,在晚期乳腺癌中,超过70%的患者是ER+。如何合理选择治疗手段延长患者的生存期,改善患者的生活至关重要。

认识CDK4/6抑制剂作用机制
周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6 是细胞周期的关键调节因子,通过与cyclin D形成复合物,磷酸化Rb,释放E2F,从而能够触发细胞周期从DNA合成前期(G1期)进入到 DNA 复制期(S1期)。在ER+乳腺癌中,CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要,且是ER信号的关键下游靶标。因此,阻断了CDK4/6激酶的活性,恢复细胞周期控制,阻断肿瘤细胞增殖,也就抑制了乳腺癌细胞的生长。

认识CDK4/6抑制剂优势
无论在ER+/HER2-绝经后不适合手术的转移或局部复发乳腺癌患者一线治疗中的作用,还是在内分泌耐药的二线及后线上,CDK4/6抑制剂都有不俗的表现,在几个临床数据中得到了非常好的结果。

PALOMA-1研究是一个临床2期研究,比较来曲唑联合或不联合CDK4/6抑制剂药物palbociclib在ER+/HER2-绝经后不适合手术的转移或局部复发乳腺癌患者一线治疗中的作用。结果显示,与来曲唑单药相比,palbociclib联合来曲唑治疗将PFS从10.2个月提高到20.2个月。2015年,III期PALOMA-2研究,同样显示了一致的疗效,结果显示联合组PFS从14.5个月提高到24.8个月。PALOMA-3研究是一个临床3期研究,比较palbociclib联合氟维司群对照氟维司群联合安慰剂治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的疗效,结果显示,palbociclib联合氟维司群同氟维司群联合安慰剂比较,PFS从4.6个月提高到11.2个月。

ER+晚期乳腺癌患者治疗策略的选择ER+晚期乳腺癌患者治疗原则:内分泌治疗优先
对于ER+的患者,出现复发转移以后,如果这部分病人出现单纯的骨或软组织的转移或无症状的内脏转移,对于内分泌治疗敏感的这部分的患者都可以在一线、二线、甚至三线+,采用内分泌治疗优先的原则。

如何个体化、精准地制定ER+乳腺癌治疗策略
如何精准的制定ER+晚期乳腺癌治疗策略,没有一个肯定的答案。与所有的药物一样CDK4/6抑制剂不可能解决所有的问题。

基于PALOMA-1、PALOMA-2、PALOMA-3等临床数据,无论是在一线还是二线及后线,CDK4/6抑制剂的数据都是可以令人震撼,明显的延长PFS,即对于ER+/HER2-的患者联合CDK4/6抑制剂治疗是有好处的。因此,无论是在一线还是在二线,如果该患者经济情况允许,推荐内分泌治疗联CDK4/6抑制剂。

中国开展CDK4/6抑制剂研究基本与世界同步
亚洲人群参加了全球的临床试验,亚洲人的数据和全球的数据去比较,总体来说疗效差不多。而在毒副反应方面,亚洲人的骨髓抑制可能更厉害,但是这方面有待于进一步的临床研究。因此,对于中国数据与欧美的差距,不需要有顾虑。目前,CDK4/6抑制剂与其他靶向药物等联合治疗的众多临床研究也正在进行,许多国内研究也正在进行、计划开展中。

CDK4/6抑制剂的未来
目前,关于CDK4/6抑制剂的研究主要针对ER+/HER2-的患者,采用CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂(AI)或是联合氟维司群,是否可以联合三苯氧胺或是其他化疗药物有待进一步认识和研究。同时,对于ER+/HER2+患者,在采用CDK4/6抑制剂联合AI的基础上加上抗HER2治疗,其治疗效果有待研究。

《Nature》最新研究显示,CDK4/6抑制剂不单是阻断了实体瘤的细胞周期,同时在免疫增强方面有一些效应。对于三阴性乳腺癌采用免疫治疗联合CDK4/6抑制剂,其结果拭目以待。CDK4/6抑制剂是很有前景的药物,未来有更多利用空间。

在过去的四十年里,乳腺癌的内分泌治疗经过了,他莫昔芬、孕激素、芳香化酶抑制剂等,患者的生存期都不断的延长,通常是3~4个月的一个无进展生存期延长。自从CDK4/6抑制剂上市以后,一系列的研究显示,CDK4/6抑制剂明显的延长了晚期乳腺癌病人的生存期,取得了巨大的进步。

ER+乳腺癌的治疗方法包括内分泌治疗、化疗和其他的一些治疗手段,合理选择治疗方案,个体化、精准的制定ER+晚期乳腺癌治疗策略,最终使患者获益。