CDK4/6抑制剂药物概况梳理

CDK4/6是近五年挂起来的一股“妖风”,吸引眼球的程度堪比PD-1,在乳腺癌 领域让人依稀想起当年Herceptin横空出世的架势。近期自己看了一些HER2阴性乳腺癌相关药物的项目,顺带整理了一下这个火热的靶点,以供大家参考。

1. CDK4/6抑制剂概况

1.1. CDK家族
细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin Dependent Kinase,CDK)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,是参与细胞周期调节的关键激酶。
           
目前已发现20个不同的CDK,它们都含有一段PSTAIRE的同源序列,并通过该序列与相应的调节亚基(细胞周期蛋白Cyclin)结合,形成有活性的异源二聚体,参与转录、代谢、神经分化和发育等生理过程。根据功能不同CDK主要分为两大类,一类参与细胞周期调控、主要包括CDK1/2/4/6等另一类参与转录调节、主要包括CDK7/8/9/10/11等。

1.2. CDK4/6抑制剂作用机制
 CDK4/6是细胞周期的关键调节因子,通过与Cyclin D形成异源二聚体,可以磷酸化视网膜母细胞瘤基因(Rb)继而释放转录因子E2F,促进细胞周期相关基因的转录,使细胞从DNA合成前期(G1期)进入DNA复制期(S期)。
         
 
                                                    
正常细胞的增殖受到严格调控,而G1期到S期是细胞正常复制的关键,在这一环节Cyclin D-CDK4/6-Rb通路起到重要作用,在包括乳腺癌在内的诸多肿瘤细胞中,CDK的过度表达会导致细胞增殖失控。研究表明,有15%的乳腺癌CDK4/6基因有扩增,导致CDK4/6蛋白过度表达。

CDK4/6抑制剂能够与CDK4/6蛋白的ATP结合位点相结合发挥抑制作用,阻断Rb磷酸化和后续一系列反应的发生,从而阻止肿瘤细胞的DNA合成和增殖。

2017年8月Nature发表研究,证实CDK4/6不仅会阻断肿瘤细胞分裂,还会刺激免疫系统攻击肿瘤细胞,主要包括两种途径,其一是使肿瘤细胞表明异常蛋白表达大幅增加、作为免疫系统的抗原信号,其二是使调节性T细胞(T Regulatory Cell、Treg)减少、激活免疫系统。

 2. CDK4/6抑制剂针对的适应症

 2.1. 乳腺癌
乳腺癌是女性发病率和死亡率第一高的癌种,美国和中国的年新发病例都在30万左右,近年来也明显呈上升和低龄化趋势。

按照分子水平乳腺癌分为四种分型,其中ER(雌激素受体)是与乳腺癌发病密切相关的受体、HER2(表皮生长因子受体2)是与肿瘤发展有关的跨膜蛋白:1)ER+/HER2-,占乳腺癌大约70%,是最常见的类型;2)ER+/HER2+,约占10%;3)ER-/HER2+,最罕见约占5%;4)ER-/HER2-,又称三阴性乳腺癌,约占15%,预后效果最差、复发和转移率较高。

2.1.1. ER+/HER2-乳腺癌
在CDK4/6抑制剂上市前,转移性乳腺癌的治疗存在较大未满足需求,传统内分泌治疗方案以芳香化酶抑制剂(Aromatase Inhibitor、AI,主要机制是降低雌激素水平,例如来曲唑),以及较少的选择性雌激素受体下调剂(Selective Estrogen Receptor Downregulator、SERD,例如氟维司群),在接受AI的患者中会有部分出现原发或继发性耐药,耐药后用药选择非常有限。CDK4/6已证明联合AI或SERD有更好的临床获益,因此在上市后迅速成为NCCN等指南推荐的ER+/HER2-晚期/转移性乳腺癌的一线治疗方案。
         
 
     
2.1.2. 其他乳腺癌
 HER2+乳腺癌治疗方案以各类靶向用药为主,包括Genentech的Herceptin、Perjeta、Kadcyla三兄弟以及拉帕替尼、阿法替尼、吡咯替尼等一众小分子TKI。虽然CDK4/6在很多临床前数据中显示对于HER2+乳腺癌也有不错的效果,但考虑到这个市场已经非常拥挤,目前的临床研究还不多,Palbociclib于2017年6月开始联用anti-HER2作为一线疗法的三期临床试验、于2017年12月开始联用Tucatinib(HER2小分子)+来曲唑作为二线疗法的二期临床试验。
           
三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌中预后最差、治疗手段最缺乏的一类,现有主流方案仍是化疗,包括蒽环类、紫杉类和铂类。体外数据显示TNBC细胞株对CDK4/6的敏感性各有不同,也没有证据表明有显著的临床获益,推测TNBC是一种异质性高的疾病,对CDK4/6抑制剂的反应可能取决于内在生物学特征,目前的临床研究也并不多,Palbociclib于2016年8月计划开始TNBC脑转移的小规模二期临床试验。

 2.2. 其他肿瘤
临床前试验表明,CDK4/6与KRAS突变肺癌有合成致死关系,即KRAS突变型肿瘤细胞失去CDK4/6后增殖受阻而死亡。几个主要CDK4/6都在尝试治疗NSCLC,但尚无明显进展:Palbociclib对照多西他赛的二期试验在2017年ASCO上宣布未能达到主要临床终点,转而开始尝试与Binimetinib联用;Ribociclib联用色瑞替尼的二期试验尚在进行,早期数据显示ORR为48.1%;Abemaciclib对照厄洛替尼的三期试验在2017年10月宣布未能达到主要临床终点OS、但次要终点PFS和ORR有积极结果,Abemaciclib对照多西他赛的二期试验也在2018年ASCO上公布未能观察到显著ORR提升。

 其他肿瘤,包括淋巴瘤、肝癌、脂肪肉瘤、骨髓瘤、结直肠癌各家CDK4/6也都有尝试,目前进度都尚在早期。

3. 已获批上市CDK4/6抑制剂

3.1. Palbociclib

3.1.1. 概况
 Palbociclib是一款靶向CDK4/6的小分子抑制剂,由Pfizer开发(从Onyx引进),商品名Ibrance,2015年2月获得FDA批准在美国上市,2016年11月获得批准在欧盟上市,2017年12月获得批准在日本上市,2018年9月获得CFDA批准在中国上市。
          
 Palbociclib获得FDA批准的适应症是ER+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌患者,分别联合芳香化酶抑制剂作为一线内分泌方案治疗绝经后女性患者和联合氟维司群作为二线方案治疗内分泌治疗后进展的女性患者。剂量为每日一次125mg,随餐服用,每服药3周暂停1周。

主要专利将于2023年到期。
         
3.1.2. 销售
 Palbociclib作为CDK4/6靶点的first-in-class,凭借良好的临床表现、先发优势以及Pfizer的强大销售能力,迅速成为重磅炸弹,并且大有冲击百亿美元大关之势(预测数据来自Clarivate)。
         
 
       
3.1.3. 药代动力学
Palbociclib是口服制剂,tmax在6-12小时,生物利用度46%,AUC和Cmax随剂量基本呈线性关系,每日一次服药后8天到达稳态,蓄积比为2.4倍,这也是需要服药间隔的主要原因。在13%的空腹人群中Palbociclib吸收和暴露极低,进食能增加药物暴露量,并且不会改变其他人群的暴露,因此要求随餐服药。

Palbociclib的平均分布体积为2,583L,血浆蛋白结合率为85%,在肝功能受损情况下血液中游离药物比例大幅度上升,肾功能损失对此没有显著影响。

Palbociclib通过肝代谢,主要是氧化和磺化反应、辅以酰化和葡糖苷酸化反应,主要循环代谢产物是Palbociclib的葡糖苷酸结合物,原型药物在粪便和尿液中占比2.3%和6.9%。

Palbociclib的口服清除率为63.1L/h,血浆消除半衰期29h。

 3.1.4. 安全性
最常见的不良反应是嗜中性粒细胞减少,发生率80%以上,三级以上为66%,平均发生时间是服药后15天、三级以上平均持续时间为7天,因此需要密切观察血细胞情况,出现3-4级嗜中性粒细胞减少时建议减量或停药。其他不良反应包括胚胎和胎儿毒性等。
 整体来看,Palbociclib的安全性较好。

3.1.5. 有效性
3.1.5.1. Palbociclib联合来曲唑的一线治疗
 试验代号PA LOMA-2:一项国际多中心随机双盲平行对照试验,受试者均为ER+/HER2-的晚期绝经后乳腺癌患者并且此前尚未接受系统性治疗,共入组666例,试验组(444例)使用Palbociclib+来曲唑,对照组(222例)使用安慰剂+来曲唑,以PFS为主要临床终点。试验在各亚组(按照无病间隔期、疾病部位和既往治疗分组)观察到一致性结果,PFS对比是24.8 vs 14.5月(HR=0.576),ORR对比是55.3% vs 44.4%,PFS曲线如下图:
         
 
     
3.1.5.2. Palbociclib联合氟维司群的二线治疗
试验代号PALOMA-3:一项国际多中心随机双盲平行对照试验,受试者均为ER+/HER2-的晚期乳腺癌患者(不限绝经前后)并且此前接受内分泌治疗后出现疾病进展,共入组521例,试验组(347例)使用Palbociclib+氟维司群,对照组(174例)使用安慰剂+氟维司群,绝经前和围绝经期患者在试验前至少使用4周的LHRH拮抗剂戈舍瑞林,以PFS为主要临床终点。试验在各亚组(按照疾病部位、过往激素治疗敏感性和绝经状态分组)观察到一致性结果,PFS对比是9.5 vs 4.6月(HR=0.461),OS对比是34.9 vs 28.0月、并未出现统计学差异(HR=0.815),ORR对比是24.6% vs 10.9%,PFS曲线如下图:
         
 
     
3.2. Ribociclib
3.2.1. 概况
Ribociclib是第二款上市的CDK4/6抑制剂,由Novartis开发(与Astex合作开发),商品名Kisqali,2017年3月获得FDA批准在美国上市,2017年8月获得批准在欧盟上市,尚未在日本和中国上市。

Ribociclib获得FDA批准的适应症是ER+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌,分别联合芳香化酶抑制剂作为一线内分泌方案治疗绝经前后的女性患者和联合氟维司群作为一二线方案治疗绝经后女性患者,与Palbociclib相比增加了联合AI时的绝经前患者和联合氟维司群时的一线患者,这个适应症扩大还是有一定意义的。剂量是每日一次600mg,不必须随餐服用,每服药3周暂停1周。

主要化合物专利将于2031年到期(经过延长),用途专利2029年到期,盐型专利2031年到期。

3.2.2. 销售
Ribociclib失去先发优势,可能无法与Palbociclib一较高下,但仍有可能成为十亿以上的品种。(预测数据来自Clarivate)。
         
 
       
3.2.3. 临床药代动力学
Ribociclib在50-1200mg剂量范围的单次和重复给药后暴露量(Cmax和AUC)呈非线性增加,每日一次600mg重复给药后一般在8天达到稳态,蓄积比2.51,这个PK性质与Palbociclib相比要差不少。

 Tmax在1-4小时,血浆蛋白结合率约70%且与浓度无关,平均分布体积约1,090L,主要通过CYP3A4肝脏代谢、以氧化反应为主,血浆半衰期为32.0h,口服清除率为25.5L/h。

3.2.4. 安全性
 心脏毒性:Ribociclib存在浓度依赖地延长QT间期,在临床试验中有1%(14/1054)患者出现超过500ms的QT间期延长、有6%(59/1054)患者出现超过60ms的QT间期延长,通常在停药四周内恢复,因此对于已有长QT间期综合征、严重心脏病和电解质异常的患者应避免使用Ribociclib。此外,Ribociclib不应与他昔莫芬联用,会导致更严重的QT间期延长不良反应。

肝胆毒性:Ribociclib存在升高转氨酶现象,Ribociclib和安慰剂在3-4级谷丙转氨酶(ALT)升高发生率是10% vs 2%、在谷草转氨酶(AST)升高发生率7% vs 2%,在三级以上ALT/AST升高患者中发生时间平均在用药85天后、恢复到二级以下平均需要22天。

血液毒性:嗜中性白血球减少症是发生率最高的不良反应(74%)且3-4级的嗜中性粒细胞减少占58%,发展到2级以上平均需要16天、3级以上的恢复平均需要12天。

3.2.5. 有效性
3.2.5.1. Ribociclib联合来曲唑的一线治疗
试验代号MONALEESA-2:一项多中心随机双盲平行对照试验,受试者均为ER+/HER2-的绝经后的晚期乳腺癌患者并且此前并未针对晚期肿瘤接受治疗,共入组668例,试验组(334例)使用Ribociclib+来曲唑,对照组(334例)使用安慰剂+来曲唑,以PFS为主要临床终点。试验在各个亚组(按照辅助化疗新辅助化疗和激素治疗、肝肺骨转移分组)观察到一致性结果,PFS对比是25.3 vs 16.0月(HR=0.568),ORR对比是52.7% vs 37.1%,PFS曲线如下图:
         
 
     
3.2.5.2. Ribociclib联合芳香化酶抑制剂的一线内分泌治疗
 试验代号MONALEESA-7:一项随机双盲平行对照试验,受试者均为ER+/HER2-的绝经前或围绝经期的晚期乳腺癌患者并且此前并未针对晚期肿瘤接受过内分泌治疗,共入组672例,试验组(335例)使用Ribociclib+非甾体芳香化酶抑制剂(NSAI)/他昔莫芬+戈舍瑞林,对照组(337例)使用安慰剂+NSAI/他昔莫芬+戈舍瑞林,NSAI(来曲唑2.5mg或阿那曲唑1mg)或他昔莫芬20mg每日一次口服连续给药、戈舍瑞林每28天疗程的第一天皮下注射一次、Ribociclib或安慰剂按照每日一次600mg每用药3周暂停1周,以PFS为主要终点。在首批公布的495例患者结果中,在各个亚组(按照发病部位和此前化疗方案分组)观察到一致性结果,PFS对比是27.5 vs 13.8月(HR=0.569),ORR对比是50.5% vs 36.2%,PFS曲线如下图:
         
 
     
3.2.5.3. Ribociclib联合氟维司群的一二线内分泌治疗
试验代号MONALEESA-3:一项随机双盲平行对照试验,受试者均为ER+/HER2-的绝经后的晚期乳腺癌患者并且此前接受过至多一线内分泌治疗,共入组726例,试验组(484例)使用Ribociclib+氟维司群,对照组(242例)使用安慰剂+氟维司群,以PFS为主要临床终点。试验在各亚组(按照发病部位和此前内分泌治疗方案分组)观察到一致性结果,PFS对比是20.5 vs 12.8月(HR=0.593),ORR对比是40.9% vs 28.7%,PFS曲线如下图:
         
 
     
3.3. Abemaciclib
3.3.1. 概况
 Abemaciclib是第三款上市的CDK4/6抑制剂,由Eli Lilly开发,商品名Verzenio,2017年10月获得FDA在美国上市,2018年7月获得批准在欧盟上市,2018年11月获得批准在日本上市。

Abemaciclib获得FDA批准的适应症是ER+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌,分别联合芳香化酶抑制剂作为一线内分泌方案治疗绝经后的女性患者、联合氟维司群作为二线治疗方案和单药治疗内分泌治疗和化疗后进展的转移患者,与Palbociclib相比增加了单药末线方案。联用剂量是每日两次150mg,单药剂量是每日两次200mg,不必随餐服用,也不需要用药间隔。
化合物专利将于2029年到期。

 3.3.2. 销售
Abemaciclib上市时间略晚于Ribociclib,但凭借良好的有效性数据和更加便利的给药,普遍预期销售额会超过后者,成为20亿以上的品种。(预测数据来自Clarivate)。
         
 
       
3.3.3. 临床药代动力学
 Abemaciclib在50-200mg剂量范围内的单次和每日两次重复给药后暴露量基本呈线性增加,每日两次重复给药后一般在5天内达到稳态,蓄积比2.3,tmax在8h,血浆蛋白结合率96.3%,平均分布体积约690L。

Abemaciclib平均肝脏清除率为26.0L/h,血浆半衰期为18.3h,主要通过CYP3A4肝脏代谢,以N-去乙基-Abemaciclib产物为主要代谢途径,另外几种途径是羟基、羟基-N-去乙基和氧化代谢物,各自AUC分别占血浆总循环的25%、13%、26%。

3.3.4. 安全性
胃肠毒性:Abemaciclib在不同试验中的腹泻发生率在80%-90%,其中3级腹泻发生率在10-20%,通常第一次腹泻发生在用药后6-8天、1个月左右发生率最高,有13%-22%患者需要停药或减量。

血液毒性:嗜中性白血球减少症发生率在37%-46%,三级以上发生率在22%-32%,发展到三级以上平均需要29-33天、持续时间平均11-15天;Abemaciclib和安慰剂导致静脉血栓对比是5% vs 0.6-0.9%。

 肝脏毒性:Abemaciclib和安慰剂导致三级以上ALT升高对比是4-6% vs 2%、AST升高对比是3-4% vs 1-2%,三级以上ALT/AST发生时间57-71天、恢复时间平均13-15天。

3.3.5. 有效性
3.3.5.1. Abemaciclib联合芳香化酶抑制剂的一线治疗
试验代号MONARCH-3:一项多中心随机双盲平行对照试验,受试者均为ER+/HER2-的绝经后的晚期乳腺癌患者并且此前并未接受系统治疗,共入组493例,试验组(328例)使用Abemaciclib+来曲唑/阿那曲唑,对照组(165例)使用安慰剂+来曲唑/安全组,以PFS为主要临床终点。试验在各个亚组(按照发病部位和辅助化疗新辅助内分泌疗分组)观察到一致性结果,PFS对比是28.2 vs 14.8月(HR=0.540),ORR对比是55.4% vs 40.2%,PFS曲线如下图:
         
 
     
3.3.5.2. Abemaciclib联合氟维司群的二线内分泌治疗
试验代号MONARCH-2:一项多中心随机双盲平行对照试验,受试者均为ER+/HER2-的晚期乳腺癌患者并且此前接受内分泌治疗后疾病进展但转移后未接受化疗,共入组669例,试验组(446例)使用Abemaciclib+氟维司群,对照组(223例)使用安慰剂+氟维司群,绝经前或围绝经期患者开始试验前至少使用4周戈舍瑞林,以PFS为主要终点。试验在各个亚组(按照发病部位和此前内分泌治疗耐药性分组)观察到一致性结果,PFS对比是16.4 vs 9.3月(HR=0.553),ORR对比是48.1% vs 21.3%,PFS曲线如下图:
         
 
     
3.3.5.3. Abemaciclib单药的末线治疗
试验代号MONARCH-1:一项多中心单臂开放试验,受试者均为ER+/HER2-的转移性乳腺癌患者,此前接受内分泌治疗后疾病进展、接受过紫杉类治疗并在转移后接受1-2线化疗,共入组132例,使用Abemaciclib单药,研究者和独立评估的ORR分别是19.7%和17.4%、平均响应时间分别是8.6月和7.2月。

3.4. 三种上市产品小结
 CDK4/6抑制剂是整个ER+/HER2-乳腺癌领域的game changer,在此之前这个患者群体以内分泌治疗(他昔莫芬、来曲唑、氟维司群等)+化疗为主要方案,CDK4/6药物从联用这些内分泌药物切入市场,既显示出极大的有效性、在一线治疗中PFS基本都能提升10个月以上,又很符合原有的用药习惯、口服依从度又比较好,因此能够迅速打开市场。更难能可贵的是,CDK4/6抑制剂的扩张潜力很好,在ER+/HER2-这样占乳腺癌这种大癌种比例很大的巨型市场,证明在一二三线较为一致的有效性,类似于Herceptin在HER2+乳腺癌中那种backbone式地位。

 Palbociclib作为first-in-class,扩张适应症的进度也很快,加上Pfizer的强势营销能力和BD各类联用药物的能力,确实比较稳固的赢得了市场先机。但Palbociclib的OS并未能体现出统计学优势(其他两个现在还没有完整的OS数据),嗜中性粒细胞减少不良反应的发生率高达80%以上(三者中最高),要求随餐服药(其他两个不用),而且专利2023年即到期(明显早于其他两个),仍然有一些缺陷。
          
 Ribociclib比较明显是目前三个中相对弱势的,PK性质太差导致需要600mg的高剂量,带来心脏毒性这种避之不及的安全性问题,Novartis在乳腺癌的这一步大概率是不会有太出彩的表现了。
           
Abemaciclib虽然是第三个上市,但亮点多多,临床的PFS数据提升是这三个中最大的、是唯一一个获批单药使用的、是唯一一个不需要用药间隔的。然而较短的半衰期导致每日需要两次用药、较高的胃肠毒性还是给Abemaciclib推广带来一定的不利,再加上Eli Lilly的咖位确实与Pfizer和Novartis有一定差距,否则跟Palbociclib是有一战之力的。

4. 在研CDK4/6抑制剂
         
 
4.1. SHR-6390
 由江苏恒瑞开发,这也是国内药企第一家进入临床的CDK4/6,主要针对黑色素瘤、乳腺癌、胃癌等多个癌种。2015年10月获得临床批件(当时Palbociclib刚获批可见布局之快),2016年4月开始剂量爬坡一期试验、拟入组40例,2018年2月开始联用来曲唑治疗ER+/HER2-乳腺癌的二期试验、拟入组106例、预计2019年6月结束,2018年3月开始联用吡咯替尼治疗HER2阳性胃癌的一期试验、拟入组40例、预计2018年11月结束。
           
4.2. Milciclib
 由英国公司Tiziana Life Sciences从NMS引进,主要针对胸腺瘤和肝癌适应症进行开发,2012年先后获得FDA和EMA的孤儿药认证。2017年6月开始联合索拉非尼治疗肝癌的二期临床;2011年1月开始胸腺瘤二期临床,2017年11月公布数据显示PFS和OS都达到临床终点。

 4.3. Trilaciclib
由G1 Therapeutics从北加州大学引进,主要针对小细胞肺癌和三阴性乳腺癌,比较特别的是这是一个静脉注射剂型的小分子CDK4/6。2017年4月开始联合卡铂+依托泊苷+Tecentriq治疗晚期小细胞肺癌的二期临床、拟入组100例,初步数据未显示统计学差异(ORR对比56.0% vs 63.5%、PFS对比5.7 vs 5.4月);2017年1月开始联合吉西他滨/卡铂治疗转移性三阴性乳腺癌的二期临床、拟入组90例、预计2018年底发布初期数据。

 4.4. Lerociclib
由G1独立开发的口服CDK4/6,主要针对转移性乳腺癌和非小细胞肺癌。2017年11月开始联合奥希替尼治疗EGFR T790M突变的NSCLC、拟入组108例,预计2023年4月结束;2017年1月开始联合氟维司群治疗HER2阴性乳腺癌的二期临床,初步结果显示安全性良好,预计2019年公布结果。

 4.5. PF-06873600
由Pfizer独立开发(Palbociclib是买来的),2018年3月开始进行包括转移性乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌等的篮式临床试验,预计2021年12月完成。

 4.6. Voruciclib
由MEI Pharma从Presage Biosciences引进,主要针对B细胞淋巴瘤。2018年5月开始治疗B细胞淋巴瘤的一期试验,拟入组63例,预计2020年底完成。

4.7. FLX-925
由FLX Bio从Amgen引进,主要针对急性髓细胞白血病。2015年2月开始治疗难治性或复发的急性髓细胞白血病的一期临床、拟入组123例,在2017年ASH上公布了初期剂量爬坡阶段数据,安全性良好,但尚未观察到CR或PR。

4.8. 其他国内药企
由轩竹医药开发的吡罗西尼,2017年7月获得CFDA的临床批件,2018年2月启动一期临床、尚未开始入组;由贝达药业开发的BPI-16350,2018年6月获得CFDA的临床批件,尚未开始临床。

5. 整体竞争格局评价
CDK4/6堪称是近年来肿瘤领域除了PD-1以外最重磅的新药 ,并且开发进展极其迅速,从十年前Pfizer和UCLA合作发现CDK4/6与AI药物的协同作用后才开启这个靶点的大规模开发(此前几个candidate都很快终止开发了),Palbociclib在2008年底才开始乳腺癌首次临床、2015年就获批、2016年销售就突破20亿美元,这极度凸显出HER2阴性乳腺癌市场对新药的渴求。
           
目前三个上市的CDK4/6抑制剂从结构上看相似度很高(特别是Palbociclib和Ribociclib),有效性和安全性都比较好,在ER+/HER2-乳腺癌市场上基本站稳了脚跟,后来者的空间已经不大,这也是为什么面对这么大的市场follow-on品种非常少的原因。未来这个靶点的扩张潜力一方面是其他乳腺癌(特别是TNBC)、另一方面是探索新的癌种,但从现有的一些临床尝试看,CDK4/6与激素几乎是绝配,而在其他道路上都不算顺利,或许前列腺癌是一个可能的方向、但也会面临现在众多前列腺癌标准疗法的重重阻碍。
              
未来CDK4/6仍然有不少要解决的问题,比如获得性耐药机制是什么、可否在疾病进展后继续使用CDK4/6为backbone的其他联合疗法(如依维莫司、依西美坦甚至PD-1之类)、CDK4/6在免疫调节方面的机制,如果能够在后续机理上有更多突破,相信有可能打破乳腺癌的界限出现更广阔的空间。
 

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